Multidisciplinarno upravljanje melanomom: Perspektive iz prakse

Melanom je redak (1% od svih kutanih karcinoma) ali agresivan oblik karcinoma kože. Danas, ovaj karcinom predstavlja veliki terapijski problem, pre svega zbog velikog metastatskog potencijala ali i rezistencije na konvencionalne lekove. Srećom, sa modernim terapijskim strategijama, koji uključuju visoko sekvencijalnu terapiju imunomodulatorima najnovije generacije i vakcinama, danas preko 50% pacijenata sa metastatskim melanomom postiže dugotrajnu remisiju. Ciljevi ovog webinar-a su pregled evolucije lečenja različitih formi melanoma, sa posebnim osvrtom na noviju generaciju lekova.
Uvođenjem terapije immune checkpoint i BRAF/MEK inhibitorima postigla se revolucija u lečenju uznapredovalih formi bolesti. Prvi FDA odobreni inhibitor citotoksični T limfocit-asociranog proteina 4 (CTLA-4) bio je ipilimumab 2011. godine. Negde u slično vreme, razvija se lek sličnog mehanizma dejstva (anti-PD-1 At), nivolumab, a od 2016. godine kombinacija ipilimumab + nivolumab predstavlja ”zlatni standard” u lečenju metastatskog melanoma, kako je potvrđeno nakon faze 3 CheckMate 067 kliničkog ispitivanja. S obzirom da preko 50% melanoma poseduje aktivirajuće mutacije u BRAF proto-onkogenu, BRAF inhibitori se takođe koriste sa uspehom, a danas su, pored vemurafeniba, dostupni i noviji lekovi, poput dabrafeniba i enkorafeniba. U novije vidove farmakoterapije spada i ćelijska terapija.
Hirurška ekscizija sa adekvatnim marginama i evaluacija sentinel limfnog čvora ostaje primarni kurativni pristup kod pacijenata sa lokalizovanom formom melanoma. U slučaju neresektabilnog ili metastatskog melanoma, ipak, neophodna je adjuvantna terapija. Pa tako recimo, kod BRAF mutanata, prihvatljiva terapijska kombinacija je dabrafenib + trametinib, a ovu kombinaciju danas često zamenjuje integracija neoantigen-usmerenih vakcina sa immune checkpoint inhibitorima. Kod resektibilnih tumora III stadijuma, može se primeniti i neoadjuvantna terapija, tj. primena imunološke terapije pre hirurške intervencije, kako bi se preoperativno smanjila veličina tumora i pojačala sistemska anti-tumorska imunost, a u konačnici, dovelo do poboljšanja postoperativnog oporavka i ukupne prognoze bolesti. Najoptimalnija kombinacija ovog tipa terapije ispituje se u nekoliko kliničkih ispitivanja (OPACIN-neo, SWONG S1801, NADINA), a obično se poredi kombinacija ipilimumab + nivolimab ili pembrolizumab u monoterapiji. Važno je naglasiti da neoadjuvantna terapija nije delotvorna kod BRAF mutanata u III stadijumu, odnosno nema toliku učinkovitost.
Novina, a može se reći i revolucija u lečenju melanoma jeste intratumorska terapija upotrebom onkolitičkih virusa. Princip ove terapije je korišćenje genetski modifikovanih virusa u svrhe adekvatne isporuke leka do target molekula (tumorske ćelije). Prvi odobreni lek ove klase jeste talimogen laherparepvek (T-VEC), koji kao vektor koristi herpes simpleks virus tip 1. Nakon lize tumorske ćelije, dolazi do oslobađanja tumorskih antigena u cirkulaciju, čime se stimuliše CD8+ T ćelijski odgovor, sa lokalnim i sistemskim efektima. Ovaj mehanizam dejstva predstavlja prekretnicu u lečenju solidnih tumora. Neoadjuvanta terapija je indikovana kod pacijenata sa injektabilnim, neresektibilnim odnosno metastatskim melanomom, naročito onih sa satelitskim ili in-transit lezijama, a koji, zbog toksičnih efekata, nisu kandidati za sistemsku terapiju.
Iako je koncept ”konačnog leka” za melanom i dalje problem za naučnu zajednicu, učinjeni su veliki napori da personalizovana terapija, koja sabira aktuelna dostignuća iz oblasti genomike, imunologije i terapijskog inženjeringa, postane realnost za veliki broj pacijenata, a u tome je najveći značaj neoantigen-usmerenih vakcina. Treba imati na umu, međutim, i sposobnost prilagođavanja tumora na novonastale, za njega nepovoljne, uslove (rezistentnost na lekove, imunološka hetereogenost).
Prethodni pasusi ukazuju na to da je terapija melanoma uznapredovala a da se danas u punim kapacitetima sa velikim uspehom primenjuje prethodno ispitana imunološka terapija. Danas se praktično i za najteže forme primenjuju lekovi, nakon čega je rizik za recidive smanjen a dugoročna prognoza mnogo bolja. S obzirom na novine u terapiji melanoma kao i aktuelnosti u pogledu novih terapijskih vodiča, cilj ove edukacije je da eksperti iz ove oblasti, prođu i prodiskutuju važne dijagnostičko-terapijske dileme u svakodnevnoj kliničkoj praksi, od specijalista dermato-onkologa, do lekara u primarnoj zdravstvenoj zaštiti.