Antitelo-lek konjugati (ADC):Nova era u terapiji karcinoma dojke

Antitelo-lek konjugati (ADC) predstavljaju inovativnu klasu hemioterapeutika koji su zbog izvanredne efikasnosti u pogledu selektivnog ubijanja malignih ćelija i manje sistemskih neželjenih efekata u poređenju sa konvencionalnom hemoterapijom uneli pravu revoluciju u lečenju malignih bolesti. Ovo čini da je poslednjih godina ADC terapija u fokusu mnogih onkoistraživačkih grupa, tako da danas postoji 13 zvanično odobrenih i preko 1000 lekova u raznim fazama razvoja (podatak od 30.9.2024. godine, referenca 1).
ADC se sastoji od tri komponente: monoklonalno antitelo (koji se vezuje za specifične antigene koje eksprimiraju tumorske ćelije), citotoksični agens (koji inicira apoptozu tumorskih ćelija delujući na ključne molekule – DNK, mikrotubule ili topoizomeraze) i hemijski vezni ligand (koji prevenira degradaciju citotoksičnog leka u krvotoku i tako mu omogućava bolju stabilnost). Citotoksičnost ADC terapije se odvija u nekoliko koraka: vezivanje antitela za specifični antigen na tumorskoj ćeliji, internalizacija ADC-antigen kompleksa, degradacija ADC u lizozomima, oslobađanje citotoksičnog agensa u citoplazmi i, naposletku interakcije citotoksičnog leka i mete (DNK, mikrotubula ili topoizomeraza) i ispoljavanje citotoksičnog efekta. Target antigeni na koje se bazira većina dostupnih ADC i/ili ADC-a u istraživanju su markeri i dalje vodećih malignih tumora sa neizvesnom prognozom: HER-2, TROP-2, EGFR ali i tumor-asocirani glikoproteini kao što su mucini. Monoklonalna antitela su isključivo IgG klase (najčešće IgG1 potklase), hemijski vezni ligand je najčešće valin-citrulin (ili valin-alanin) a citotoksični agens inhibitor mikrotubula ili topoizomeraze I. Važno je spomenuti da se ova vrsta terapije može kombinovati sa ostalim modalitetima lečenja malignih (hematoloških i solidnih) tumora (hemoterapija, radioterapija, hormoni, tirozin kinazni inhibitori), u kom slučaju se očekuje još veći uspeh lečenja.
Prvi ADC lek, gemtuzumab ozogamicin, odobren je davne 2001. godine za lečenje akutne mijeloidne leukemije. Nakon toga, proći će tačno decenija do odobrenja sledećeg leka iz ove klase, brentuksimaba vedotina, visoko selektivnog za CD30 antigen i indikovanog kod određenih vrsta limfoma. Od 2013. godine (do danas) će uslediti serija ADC lekova usmerenih ka HER-2 antigenu, visoko eksprimiranog u karcinomima dojke. Zbog i dalje visoke učestalosti ovog karcinoma i nepovoljnog ishoda kod uznapredovalih formi bolesti, ovaj webinar će se pre svega fokusirati na dostupne i odobrene ADC lekove za ovu vrstu maligniteta.
Prekomerna ekspresija HER-2 antigena se viđa kod 25-30% karcinoma dojke. Prvi odobreni lek iz ove grupe, trastuzumab emtansin, indikovan je kod HER-2 pozitivnih karcinoma dojke (čak i metastatske forme), pre hirurgije, a često i kod pacijenata bez patohistološke remisije nakon hirurškog lečenja. Slično, 2019. godine je odobren sledeći lek iz ove grupe, trastuzumab derukstekan, koji ima indikaciju i kod HER-2-low eksprimirajućih karcinoma dojke. U odnosu na prethodni, ovaj lek prolazi krvno-moždanu barijeru, pa je efikasan i kod metastaza u mozgu, a pogodan je i ukoliko pacijent ima konkomitantni HER-2 pozitivan karcinom želuca. Ipak, u većoj meri dovodi do pneumonitisa u odnosu na svog prethodnika (10,5% nasuprot 1,9%). U slučaju trostruko-negativnog metastatskog karcinoma dojke, od 2020. godine se može primeniti sakituzumab govitekan, koji postiže veću efikasnost u odnosu na monoterapiju eribulinom, vinorelbinom, kapecitabinom ili gemcitabinom. Postoje i brojne druge indikacije koje prevazilaze okvire namene ovog teksta.
U zaključku bismo naveli da ova vrsta (mono)terapije ispoljava transformativnu anti-tumorsku efikasnost kod širokog spektra solidnih tumora i hematoloških maligniteta i da su perspektive njene primene vrlo ohrabrujuće.
Prema tome, cilj ovog webinar-a je da pruži učesnicima sveobuhvatan pregled najnovijih dostignuća u ADC terapiji, pre svega iz aspekta lečenja karcinoma dojke. Poseban fokus je na njihov mehanizam delovanja, kliničku primenu i identifikaciju pacijenata kroz dijagnostičke biomarkere. Webinar će doprineti razmeni znanja između onkologa, patologa, farmakologa i ostalih lekara i uvesti nove preporuke u pogledu perspektivnog lečenja maligniteta, pre svega karcinoma dojke.